Rapamune (Sirolimus)

Działanie: Działanie: Wybiórczy lek immunosupresyjny hamujący aktywację limfocytów T indukowaną przez większość czynników pobudzających poprzez blokowanie wewnątrzkomórkowego przewodzenia sygnałów, zależnego i niezależnego od jonów wapnia. Sirolimus wiąże się ze specyficznym białkiem cytosolowym FKPB-12, a powstający kompleks FKPB-12-sirolimus hamuje aktywację mTOR (mammalian Target Of Rapamycin), co prowadzi do zablokowania wielu swoistych szlaków przewodzenia sygnałów w komórce. Powoduje to zahamowanie aktywacji limfocytów i odczynów immunologicznych, w tym także reakcji odrzucania przeszczepów. Sirolimus bardzo szybko wchłania się po podaniu p.o. t_max - 1 h u zdrowych ochotników, 2 h u chorych po przeszczepieniu nerki w fazie stabilizacji. Dostępność biologiczna leku w przypadku skojarzonego podawania z cyklosporyną wynosi ok. 14%. Podczas wielokrotnego podawania średnie stężenie leku we krwi zwiększa się ok. 3-krotnie. t_1/2 eliminacji u chorych po przeszczepieniu nerki w fazie stabilizacji wynosi 62ą16 h. Efektywny t_1/2 sirolimusu jest jednak krótszy i stan stacjonarny uzyskuje się po 5-7 dniach stosowania leku. Sirolimus jest substratem zarówno dla izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450 IIIA4, jak i dla glikoproteiny P (P-gp) - białka biorącego udział w mechanizmie usuwania wielu leków z komórki, występującego w jelicie cienkim. W bardzo dużym odsetku metabolizowany na drodze O-demetylacji i(lub) hydroksylacji. We krwi stwierdza się obecność 7 głównych metabolitów, w tym pochodnej hydroksylowej, demetylowej i hydroksydemetylowej. We krwi pełnej u ludzi sirolimus występuje głównie w postaci niezmienionej, która decyduje o ponad 90% aktywności immunosupresyjnej leku. 91,1% leku wydalane jest z kałem, 2,2% - z moczem. Posiłki o dużej zawartości tłuszczu zmieniają dostępność biologiczną leku (zmniejszają C_max o 34%, 3,5-krotnie wydłużają t_max, zwiększają o 35% AUC). Zaleca się przyjęcie jednego ze sposobów przyjmowania leku - z pokarmem lub na czczo - i konsekwentne jego stosowanie. U chorych z lekkim lub umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby (kategoria A lub B według klasyfikacji Childa i Pugh) średnie wartości AUC i t_1/2 sirolimusu zwiększały się odpowiednio o 61 % i 43 %.

Wskazania: Zapobieganie odrzucaniu przeszczepów nerki u dorosłych chorych obarczonych małym lub umiarkowanym ryzykiem immunologicznym. Przez 2-3 mies. zaleca się stosowanie leku w skojarzeniu z cyklosporyną w postaci mikroemulsji i kortykosteroidami. Leczenie może być kontynuowane jako terapia podtrzymująca w skojarzeniu z kortykosteroidami tylko pod warunkiem stopniowego odstawienia cyklosporyny.

Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu. Brak wystarczającego doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u dzieci i młodzieży, chorych w podeszłym wieku, chorych z dużym ryzykiem immunologicznym, ciężkim upośledzeniem czynności wątroby. U chorych z upośledzeniem czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie stężeń minimalnych sirolimusu w pełnej krwi. Nie zaleca się jednoczesnego podawania leku z silnymi induktorami lub inhibitorami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania sirolimusu jako części leczenia immunosupresyjnego u chorych poddawanych przeszczepieniu płuc, dlatego nie zaleca się jego stosowania u tych chorych.

Interakcje: Cyklosporyna (substrat dla CYP3A4) powoduje zwiększenie wartości AUC, C_max i t_max sirolimusu. Zaleca się podawanie sirolimusu 4 h po podaniu cyklosporyny (w postaci mikroemulsji). Ryfampicyna (induktor CYP3A4) zmniejsza stężenie sirolimusu we krwi pełnej, zwiększa jego klirens około 5,5 razy oraz zmniejsza AUC i C_max odpowiednio o ok. 82% i 71%. Podczas łącznego podawania leków, dawkę sirolimusu należy początkowo zwiększyć do 8-krotności dawki podtrzymującej, a następnie w okresie 5-7 dni należy pobierać próbki krwi, aby oznaczyć stężenia minimalne. Po zakończeniu leczenia ryfampicyną dawki sirolimusu należy stopniowo zmniejszać, aż do osiągnięcia zwykle zalecanej dawki podtrzymującej. Ketokonazol (inhibitor CYP3A4) powoduje zwiększenie wartości C_max, t_max i AUC sirolimusu. Podczas równoległego podawania ketokonazolu i sirolimusu dawkę sirolimusu należy początkowo zmniejszyć do 1/6 dawki podtrzymującej, a następnie w okresie 5-7 dni należy pobierać próbki krwi, aby oznaczyć stężenia minimalne. Po zakończeniu leczenia ketokonazolem dawkę sirolimusu należy zwiększyć do zwykle zalecanej dawki podtrzymującej. Diltiazem (inhibitor CYP3A4) zwiększa wartości C_max, t_max i AUC. Podczas podawania diltiazemu należy monitorować stężenia sirolimusu we krwi. Podczas długotrwałego leczenia sirolimusem nie można wykluczyć zmian farmakokinetyki doustnych środków antykoncepcyjnych, które mogą wpływać na ich skuteczność. Inhibitory CYP3A4 mogą zmniejszać metabolizm sirolimusu i zwiększać jego stężenia we krwi. Należą do nich: antagoniści wapnia: nikardypina, werapamil; leki przeciwgrzybicze (klotrimazol, flukonazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna, troleandomycyna), leki o działaniu prokinetycznym (cisapryd, metoklopramid) i inne substancje (bromokryptyna, cymetydyna, danazol, inhibitory proteazy). Induktory CYP3A4 mogą zwiększać metabolizm sirolimusu i zmniejszać jego stężenia we krwi. Należą do nich: ziele dziurawca (Hypericum perforatum); leki przeciwdrgawkowe (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina), antybiotyki (ryfabutyna). Inhibitory P-gp mogą hamować usuwanie sirolimusu z komórek jelit i zwiększać jego stężenie we krwi. Sok grapefruitowy wpływa na metabolizm zachodzący z udziałem CYP3A4, dlatego podczas leczenia sirolimusem należy unikać jego spożywania. Ze względu na niezgodności fizyczne preparatu postaci do podawania p.o. nie wolno rozcieńczać sokiem grapefruitowym ani żadnym innym płynem poza wodą lub sokiem pomarańczowym. Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między sirolimusem i acyklowirem, atorwastatyną, digoksyną, glibenklamidem, prednizolonem, metyloprednizolonem, nifedypiną oraz kotrimoksazolem.

Działanie niepożądane: Torbiele limfatyczne, nieprawidłowe gojenie; obrzęki; zakażenia grzybicze, wirusowe i bakteryjne (np. zakażenia wywołane przez prątki, wirusy Epsteina i Barr, CMV, HZV, opryszczka); posocznica, tachykardia, bóle brzucha; biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niedokrwistość; małopłytkowość, leukopenia; zakrzepowa plamica małopłytkowa i zespół hemolityczno-mocznicowy, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia (hiperlipidemia); hipokaliemia; zwiększona aktywność LDH, zaburzenia czynności wątroby, bóle stawów, martwica kości, krwawienia z nosa, zapalenie płuc, trądzik, osutka, zakażenia układu moczowego, odmiedniczkowe zapalenie nerek. Sporadycznie: zapalenie trzustki, chłoniaki, choroby rozrostowe układu limfatycznego, zapalenie płuc, niekiedy o charakterze śródmiąższowym, ustępujące w niektórych przypadkach po zaprzestaniu podawania leku. Immunosupresja zwiększa podatność na rozwój chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry. W przypadku przedawkowania opisano migotanie przedsionków. Brak swoistego antidotum. Leczenie podtrzymujące.

Ciąża i laktacja: Kategoria C. W trakcie leczenia oraz w ciągu 12 tyg. po jego zakończeniu należy stosować skuteczne metody antykoncepcji. Podczas leczenia należy przerwać karmienie piersią.

Dawkowanie: Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza specjalistę, mającego odpowiednie kwalifikacje w transplantologii. Lek należy przyjmować p.o. 4 h po podaniu cyklosporyny, przestrzegając konsekwentnie wybranego sposobu przyjmowania - na czczo lub podczas posiłku. Dorośli. Leczenie początkowe przez 2-3 mies. po przeszczepieniu. Zwykle stosowany schemat dawkowania: dawka nasycająca 6 mg, najwcześniej, jak to możliwe po przeszczepieniu, a następnie 2 mg raz na dobę. Następnie dawka leku powinna być indywidualnie ustalona, tak aby stężenia minimalne (trough level - stężenie oznaczone przed podaniem następnej dawki) sirolimusu we krwi pełnej mieściły się w przedziale 4-12 ng/ml (oznaczane metodą chromatograficzną). Leczenie powinno być optymalizowane poprzez stopniowe zmniejszanie dawek steroidów i cyklosporyny w postaci mikroemulsji. Zalecane stężenia minimalne cyklosporyny w okresie pierwszych 2-3 mies. po przeszczepieniu powinny mieścić się w przedziale 150-400 ng/ml (oznaczanie za pomocą przeciwciał monoklonalnych lub równoważnej metody). Leczenie podtrzymujące. W ciągu 4-8 tyg. cyklosporynę należy stopniowo odstawić, natomiast dawkę sirolimusu należy tak modyfikować, by stężenia minimalne we krwi pełnej mieściły się w przedziale 12-20 ng/ml (oznaczane metodą chromatograficzną). Zwykle przyjmuje się, że po odstawieniu cyklosporyny wymagane jest 4-krotne zwiększenie dawki sirolimusu, wynikające zarówno z braku interakcji farmakokinetycznej sirolimusu z cyklosporyną (zwiększenie 2-krotne), jak również ze zwiększonego zapotrzebowania na działanie immunosupresyjne z powodu zaprzestania podawania cyklosporyny (zwiększenie 2-krotne). Preparat musi być podawany z kortykosteroidami. U pacjentów, u których odstawienie cyklosporyny zakończyło się niepowodzeniem lub nie mogło być zrealizowane, nie należy kontynuować skojarzonego stosowania cyklosporyny i sirolimusu dłużej niż przez 3 mies. po przeszczepieniu. U takich pacjentów, w przypadkach znajdujących uzasadnienie kliniczne, należy przerwać stosowanie sirolimusu i wdrożyć alternatywny schemat leczenia immunosupresyjnego. Nie ma potrzeby zmiany dawkowania preparatu u chorych z upośledzeniem czynności nerek. U chorych z upośledzoną czynnością wątroby zaleca się staranne monitorowanie stężeń terapeutycznych we krwi pełnej. Nie ma potrzeby modyfikowania dawki nasycającej preparatu.

Uwagi: Monitorowanie stężeń terapeutycznych. W celu prowadzenia optymalnego leczenia sirolimusem wymagane jest monitorowanie jego stężeń u wszystkich chorych. Stężenia sirolimusu we krwi pełnej muszą być ściśle monitorowane u chorych z upośledzeniem czynności wątroby, w przypadku jednoczesnego przyjmowania silnych induktorów (np. ryfampicyny, ryfabutyny) lub inhibitorów (np. ketokonazolu) CYP3A4, po ich odstawieniu lub w przypadku znaczącego zmniejszenia dawek cyklosporyny lub jej odstawienia. Optymalne określenie dawkowania powinno być dokonywane na podstawie wartości więcej niż jednego stężenia minimalnego, oznaczonego po upływie >5 dni od zmiany dawkowania. Zalecane przedziały stężeń sirolimusu wyznaczono, stosując metody chromatograficzne. Monitorowanie stężeń terapeutycznych nie może być jedyną podstawą modyfikowania terapii sirolimusem. Należy zwracać szczególną uwagę na objawy kliniczne, wyniki biopsji tkanek oraz wartości parametrów laboratoryjnych. Preparat należy przechowywać w temperaturze 2-8°C w oryginalnym opakowaniu. W razie konieczności chory może przechowywać preparat przez 24 h w strzykawce dozującej w temperaturze pokojowej do 25 °C. Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia raka skóry, ekspozycja na światło słoneczne i światło UV powinna zostać ograniczona poprzez noszenie ubrania ochronnego i stosowanie preparatów przeciwsłonecznych z filtrem ochronnym o wysokim współczynniku. Przez pierwszych 12 mies. po przeszczepieniu należy prowadzić profilaktyczne leczenie zapobiegające wystąpieniu zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis carinii, a przez 3 mies. - zakażenia CMV. Stosowanie leku u chorych po przeszczepieniu nerki może się wiązać z wymagającym leczenia zwiększeniem stężenia cholesterolu i triglicerydów we krwi. Chorych przyjmujących sirolimus łącznie z inhibitorem reduktazy HMG-CoA lub fibratem należy monitorować pod kątem wystąpienia rabdomiolizy. Podczas jednoczesnego podawania sirolimusu i cyklosporyny należy monitorować czynność nerek. U chorych ze zwiększonym stężeniem kreatyniny w surowicy należy uwzględnić odpowiednie zmiany w dawkowaniu podczas prowadzonego leczenia immunosupresyjnego. U chorych leczonych cyklosporyną w skojarzeniu z sirolimusem dłużej niż przez 3 mies. stwierdzano zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy i zmniejszenie współczynnika filtracji kłębuszkowej.

Preparaty

Preparaty
sirolimus (sirolimus)



Preparaty zawierające: sirolimus (sirolimus) zobacz opis
»

	Nazwa handlowa	Postać	Dawka/skład	Opakowanie	Producent	Cena brutto	Cena po refundacji	Cena w chorobie	Opis dodatkowy
Rp.	Rapamune	roztwór doustny	0,001 g/ml	1 butelka 60 ml + 30 strzykawek	Wyeth	-	-	-
Rp.	Rapamune	tabl. powl.	0,001 g	100 tabl.	Wyeth	-	-	-
Rp.	Rapamune	tabl. powl.	0,001 g	30 tabl.	Wyeth	-	-	-